Le modafinil est un stimulant du SNC unique et relativement bénin qui peut favoriser efficacement l’éveil chez les patients souffrant de somnolence diurne excessive.
Le modafinil a récemment attiré l’attention dans le domaine de la médecine du sommeil parce que ses propriétés incluent la capacité de promouvoir l’éveil. Cela fait du modafinil un outil potentiellement important pour traiter la somnolence diurne excessive (SDE) qui peut accompagner les troubles du sommeil tels que la narcolepsie, l’apnée du sommeil, l’hypersomnolence idiopathique et d’autres conditions médicales caractérisées par une mauvaise qualité et/ou quantité de sommeil.
En Europe, le modafinil est utilisé depuis au moins 1988 pour traiter la narcolepsie et l’hypersomnolence idiopathique. À la suite de deux grands essais multicentriques le modafinil a été approuvé par la Food and Drug Administration américaine en décembre 1998.
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Le mode d’action du modafinil reste un peu mystérieux. Bien que le modafinil favorise l’éveil, il n’est pas chimiquement ou pharmacologiquement lié aux stimulants conventionnels du système nerveux central (SNC) favorisant l’éveil, tels que l’amphétamine ou le méthylphénidate. Le modafinil n’a pas l’activité dopaminergique associée aux stimulants auxquels les patients sont enclins à tolérer, et il est répertorié comme une substance de l’annexe IV ayant un potentiel d’abus relativement faible. Il est très spécifique, agissant dans différentes régions du cerveau (l’hypothalamus et les zones sous-corticales impliquées dans la régulation de l’éveil et du sommeil) que les autres stimulants du SNC. Son action favorisant l’éveil nécessite un système a1-adrénergique fonctionnel.
Le modafinil présente quatre avantages cliniques majeurs par rapport aux autres médicaments favorisant l’éveil.
- Aucun des effets indésirables graves sur le SNC associés au méthylphénidate et à l’amphétamine (tachycardie, hypertension, vertiges, insomnie et épisodes psychotiques) n’a été observé. Les effets secondaires les plus fréquents du modafinil sont les céphalées (13 %), la nervosité (8 %) et les nausées (5 %).
- Il n’y a pas d’interactions médicamenteuses graves connues et aucune restriction alimentaire n’est nécessaire.
- Il n’existe aucun risque connu de dépendance, de symptômes de sevrage ou d’abus aux doses thérapeutiques.
- Aucune somnolence de rebond n’a été observée.
Le SDE dans la narcolepsie
La narcolepsie touche 0,02 % à 0,05 % de la population américaine et 5 % des patients des centres de sommeil. Les quatre symptômes cardinaux de la narcolepsie sont le SDE, la cataplexie, la paralysie du sommeil et les hallucinations hypnagogiques. Ces quatre symptômes sont l’expression clinique de l’érosion des frontières entre les états de veille, de sommeil à mouvements oculaires rapides (REM) et de sommeil non REM. La cause de la narcolepsie n’est pas entièrement connue. Les patients atteints de narcolepsie présentent une prévalence plus élevée d’un type de gène spécifique que la population générale ; cependant, la présence de ce sous-type n’est pas nécessaire, ni spécifique, pour le diagnostic de la narcolepsie. Certains chercheurs pensent aujourd’hui que la narcolepsie est causée par une maladie auto-immune ou déclenchée par une exposition ou un événement environnemental inconnu. L’identification de l’hypocrétine/orexine, qui pourrait être le neurotransmetteur principalement impliqué dans la narcolepsie, est une découverte récente passionnante. Des modèles animaux suggèrent que l’absence d’hypocrétine entraîne la narcolepsie. Une étude préliminaire chez l’homme a confirmé les résultats des études animales.
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En termes pratiques, le SDE est probablement le problème le plus difficile à résoudre pour de nombreux narcoleptiques. Une somnolence ingérable entraîne des difficultés scolaires, professionnelles, financières et psychosociales et peut avoir des effets dévastateurs sur la qualité de vie. Un traitement efficace, sûr et tolérable du SDE est une priorité absolue dans la narcolepsie.
Il n’est donc pas surprenant que le modafinil, malgré son développement relativement récent, soit maintenant un traitement de première intention pour le SDE dans la dernière mise à jour (2000) des paramètres de pratique de la narcolepsie de l’American Academy of Sleep Medicine.
L’efficacité du modafinil a été étudiée dans le cadre de deux grands essais américains1,2 (contrôlés par placebo, en double aveugle, randomisés et utilisant des groupes parallèles). Au total, 554 patients répartis dans 39 centres du sommeil ont reçu soit 200 mg ou 400 mg de modafinil, soit un placebo pendant 9 semaines. Le modafinil a amélioré l’état d’éveil de 50 à 75 %, selon trois tests de somnolence standardisés et validés : le test MSLT (Multiple Sleep-Latency Test), qui mesure objectivement le temps nécessaire pour s’endormir ; le test MWT (Maintenance of Wakefulness Test), qui mesure objectivement la capacité à rester éveillé ; et l’échelle de somnolence d’Epworth (ESS), une mesure d’auto-évaluation de la somnolence.
Une extension de 40 semaines de ces deux études a évalué l’efficacité à long terme du modafinil.3 Environ 75 % des 341 sujets souffraient de narcolepsie modérée à sévère, et environ la moitié d’entre eux ont rapporté des scores ESS presque normaux après 40 semaines de traitement au modafinil. La gravité de la maladie s’est améliorée de plus de 80 %, selon l’impression clinique globale de changement, un outil standard d’évaluation de la maladie utilisé par les cliniciens. Aucun signe de tolérance au médicament n’a été observé.
Une étude distincte a analysé les données relatives à la qualité de vie au cours de cet essai à long terme. Les chercheurs ont utilisé la Medical Outcomes Study, une enquête validée et auto-administrée sur la santé, à laquelle ils ont ajouté plusieurs échelles spécifiques à la narcolepsie.8 Tous les scores de qualité de vie se sont améliorés et se sont maintenus pendant la période de 40 mois. Parmi les patients prenant 400 mg de modafinil, les augmentations les plus spectaculaires par rapport à un niveau de base de zéro sont indiquées dans le tableau.
Hypersomnolence idiopathique
L’hypersomnolence idiopathique est une affection (ou des affections) invalidante(s) caractérisée(s) par un SDE sévère en l’absence de narcolepsie ou d’autres troubles du sommeil. Le sommeil nocturne est souvent long et non perturbé, et le réveil matinal s’accompagne fréquemment d’une ivresse du sommeil. Chez ces patients (qui peuvent être peu réceptifs au traitement), la posologie et l’efficacité de l’amphétamine et du méthylphénidate peuvent être limitées par leurs effets cardiovasculaires indésirables. Le modafinil a été utilisé avec succès pour traiter ce trouble. Un groupe de recherche sur le sommeil note que, chez les sujets hypersomniaques qui ont pris des stimulants conventionnels du SNC, il est important de procéder à un sevrage progressif. Dans le cas contraire, le sujet peut avoir du mal à accepter le modafinil. En revanche, les sujets qui n’ont pas subi de traitement médicamenteux préalable acceptent généralement le modafinil assez facilement.
SDE dans l’apnée du sommeil
Le SDE est un symptôme classique des troubles respiratoires du sommeil. La pression positive continue nasale (CPAP), traitement de choix de l’apnée obstructive du sommeil, peut éliminer efficacement le SDE, ainsi que les épisodes d’apnée et leurs conséquences cardiovasculaires. Dans certains cas, cependant, un SDE important subsiste, pour des raisons encore incomprises. Les stimulants classiques du SNC ne sont pas idéaux pour traiter le SDE dans l’apnée du sommeil en raison de leur interférence avec le sommeil et du danger d’événements cardiovasculaires dans cette population à risque.
Deux études récentes ont examiné l’efficacité du modafinil dans le traitement de l’EDS résiduel dans l’apnée du sommeil. Kingshott et al ont réalisé une étude croisée randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, portant sur 44 patients souffrant de CPAP qui ont pris 400 mg de modafinil ou un placebo. Ils ont constaté une amélioration significative de la vigilance, mesurée par le MWT, mais aucun effet significatif sur la somnolence, mesurée par le MSLT ou l’ESS, et aucun effet sur les fonctions cognitives ou la qualité de vie. Ces résultats modestes peuvent refléter la petite taille de l’échantillon ou les capacités relatives du MWT, du MSLT et de l’ESS à mesurer la somnolence. Les chercheurs se sont demandé si les avantages du modafinil valaient ses effets secondaires (signalés chez 74 % des sujets).
Une étude menée par Pack et al auprès de 157 patients sous CPAP a révélé que le score ESS était revenu à la normale chez plus de la moitié des patients sous CPAP prenant du modafinil, contre un quart de ceux prenant un placebo. Les patients ont signalé des améliorations subjectives de la somnolence au cours de la première semaine, qui se sont maintenues tout au long de l’étude. Le groupe de Pack a conclu que le modafinil semble être utile pour les utilisateurs de CPAP qui présentent un SDE résiduel.
Ils ont également émis deux avertissements concernant l’utilisation du modafinil chez les patients sous CPAP. L’observance de la PPC doit être surveillée après la prescription de modafinil, de peur que les patients ne concluent que l’amélioration de leur vigilance signifie qu’ils sont guéris du trouble principal, l’apnée du sommeil. En fait, le groupe de Kingshott a signalé précisément ce problème ; malgré l’accent mis sur l’observance, l’utilisation moyenne de la CPAP a diminué de quelques minutes chez les patients qui prenaient du modafinil. Le modafinil ne devrait jamais être prescrit comme traitement principal de l’apnée du sommeil car, bien entendu, il n’a aucun effet sur l’apnée, la saturation en oxygène, l’éveil ou les séquelles cardiovasculaires.
D’AUTRES PATHOLOGIES
Les stimulants classiques du SNC (amphétamine et méthylphénidate) utilisés pour traiter le trouble déficitaire de l’attention avec hyperactivité (TDAH) ont des effets secondaires indésirables, en plus de perturber davantage un sommeil déjà suboptimal. Le modafinil s’est avéré prometteur dans plusieurs petites études préliminaires menées sur des adultes et des enfants âgés de 5 à 15 ans souffrant de TDAH. Pour les enfants, le modafinil présente l’avantage important d’être un médicament à prise unique quotidienne et à longue durée d’action.
Une étude récente menée par deux centres a conclu que le modafinil était sûr et efficace dans le traitement de la fatigue débilitante dans la sclérose en plaques. L’étude de 9 semaines, en simple aveugle, contrôlée par placebo et portant sur 72 patients, a montré que 200 mg par jour produisaient une amélioration significative de la fatigue auto-évaluée et des scores ESS.
Comme dans la narcolepsie, le déséquilibre de la dopamine est impliqué dans la maladie de Parkinson. Ainsi, plusieurs études de cas et de petits groupes ont commencé à évaluer l’efficacité du modafinil dans l’amélioration de l’EDS dans la maladie de Parkinson. Les résultats préliminaires sont prometteurs : diminution de la somnolence et absence d’effets indésirables sur l’activité motrice.
Le profil bénin du modafinil, qui favorise l’éveil, suggère son utilité dans les circonstances où la vigilance et la clarté d’esprit sont cruciales (par exemple, dans les transports, la sécurité publique et les activités militaires). Des groupes de recherche dans les domaines de l’aéronautique et de la défense18-20 comparent le modafinil aux amphétamines en termes d’effets relatifs sur l’humeur, la fatigue, les performances cognitives et la récupération après un manque de sommeil. En termes de sécurité et d’efficacité, le modafinil semble préférable aux amphétamines pour contrer le manque de sommeil et maintenir la vigilance ; cependant, un groupe testant le modafinil chez des pilotes d’hélicoptère a noté que « des études supplémentaires visant à réduire les effets secondaires (nausées, vertiges et étourdissements) sont nécessaires avant de pouvoir l’utiliser chez les aviateurs ».
Conclusion
Le modafinil est un stimulant du SNC unique et relativement bénin qui peut favoriser efficacement l’éveil chez les patients atteints de SDE. Il provoque moins d’effets indésirables que les stimulants conventionnels du SNC et comporte un risque de tolérance plus faible.